Als mörderische Gangsterbraut, die den Clan der Mafiosi in "Die Ehre der Prizzis" beherrscht, erhielt die 1951 geborene und in Irland aufgewachsene Tochter des Regisseurs John Huston und langjährige Lebensgefährtin von Jack Nicholson 1985 den Nebenrollen-Oscar.
Die hoch gewachsene, herbe und mit breiten Backenknochen auffallend imposante Erscheinung Hustons, die als Fotomodell gearbeitet hatte, bevor sie in einem der Filme ihres Vaters debütierte, war seitdem in einigen der interessantesten Hollywood-Filme zu sehen, so in ihres Vaters James-Joyce-Verfilmung "Die Toten", als Jüdin in "Feinde - Die Geschichte einer Liebe" oder als ihren Sohn tötende eiskalte Ganovin in Stephen Frears' Jim-Thompson-Verfilmung "The Grifters". Zwei Mal spielte sie für Woody Allen: die neurotische Stewardess Dolores, die in "Verbrechen und andere Kleinigkeiten" von ihrem Geliebten ermordet wird, und die Verlagslektorin in "Manhattan Murder Mystery".
Populär wurde Huston als morbide, Rosen züchtende Mutter in der Horror-Comic-Verfilmung "The Addams Family". Nach zwei Filmen gab sie die Rolle zugunsten eigener Regietätigkeit auf und legte 1996 mit "Bastard out of Carolina" und 1999 mit "Agnes Browne - Frauen unter sich", in denen sie auch spielte, von der Kritik viel beachtete Frauenfilme vor. Als Schauspielerin trat Huston in unterschiedlichsten Genre auf: Sie war in Literaturverfilmungen und Kostümfilmen (James Ivorys "The Golden Bowl", Uli Edels TV-Mehrteiler "Die Nebel von Avalon") ebenso zu sehen wie in Clint Eastwoods Thriller "Blood Work", wo sie die Ärztin spielte, die den altersschwachen Ex-FBI-Agenten McCaleb (Eastwood) davon abhalten will, den Mörder der Frau, deren Herz ihm implantiert wurde, zu suchen. In der Eddie-Murphy-Familienkomödie "Der Kindergarten Daddy" hatte sie eine Nebenrolle als biestige Kindergartenleiterin, die Murphy das Leben schwer macht.
Zu den interessantesten Filmen mit Huston in den letzten Jahren zählen diejenigen von Wes Anderson: Nachdem Huston in "Die Royal Tenenbaums" als Mutter Ethel die erwachsenen Kinder der dysfunktionalen Familie um sich scharen konnte und auch ihr in finanziellen Nöten steckender Gatte Royal (Gene Hackman) zu ihr zurückkehren will, gehörte sie im Meeresabenteuer "Die Tiefseetaucher", in dessen Mittelpunkt wieder eine gescheiterte Vaterfigur steht (Bill Murray), erneut zum illustren Ensemble.