Er war für Jack Nicolsons Revolte und die Wiedergeburt von Sigourney Weavers Ripley mitverantwortlich, gehörte zu den Mördern an drei Bürgerrechtlern und verbreitete als lebender Flammenwerfer Schrecken. Brad Dourif hatte seinen Durchbruch in Milos Formans "Einer flog über das Kuckucksnest" als Insasse der Anstalt ("Oscar"-Nominierung und mehrere Auszeichnungen). Er drehte anschließend als begehrter Nebendarsteller zeitweise bis zu vier Filme pro Jahr und konzentrierte sich in seiner Arbeit auf Horror- und Science-Fiction-Filme. Er spielte vielfach Wissenschaftler (mit oder ohne Brille, oft mit Pferdeschwanz) und hinterließ mit den großen Basedowschen Augen Eindruck als undurchsichtiger, gefährlicher oder irrer Arzt bzw. armes Opfer. Zu seinen bekanntesten Arbeiten zählen der vierte "Alien"-Film, wo er Ripley im Reagenzglas züchtet, Tobe Hoopers "Fire Syndrome", wo er, monströs mutiert, als Flammenmensch eine Spur verkohlter Leichen hinterlässt, und "Die Mörderpuppe", wo er als Geist eines Killers in die Spielzeugpuppe fährt, der er in den folgenden "Chucky"-Filmen die Stimme lieh. Neben diesen Genrefilmen spielte Dourif in "Heaven's Gate", "Blue Velvet" und zahlreichen anderen Produktionen, etwa als Sheriff in "Mississippi Burning", der von Gene Hackman als FBI-Agent drastisch verhört wird, oder als korrupter Cop in "Highway 91". Dourifs leicht schiefes Gesicht mit der angestrengten Mundpartie unterstreicht seine unter der Oberfläche lauernde Nervosität oder Aggressivität. Im deutschen Film war Dourif der unheimliche Bergsteiger in Werner Herzogs "Schrei aus Stein" (1991). Dourif trat in zahlreichen TV-Filmen auf und ist Mitbegründer des Circle Repertory Theatre in New York.