Seine Charaktere sind charismatisch, geheimnisvoll und ambivalent, und von ihren Entscheidungen hängt oft das Leben anderer ab. So auch in Mira Nairs "Vanity Fair", wo Gabriel Byrne als mächtiger Marquis Tür und Geldbeutel für die aufstrebende Becky (Reese Witherspoon) öffnet, was wiederum zum Ende ihrer Ehe und zu ihrem tiefen Fall führt.
Der in Dublin geborene Byrne debütierte als einer der Tafelrunden-Ritter in John Boormans "Excalibur" und trat in den 1980er-Jahren nur sporadisch im Film auf. Den Durchbruch schaffte er 1989 mit einem Gangsterfilm der Brüder Coen: In "Miller's Crossing", seinem ersten US-Film, spielte er den Gangster und Spieler Tom, der von Wettschulden, seiner Freundin und seinem Mentor (Albert Finney) geplagt wird. Byrne war der Chef der Profikillerin (Bridget Fonda) in "Codename Nina", einer der "üblichen Verdächtigen" um Kevin Spacey und der Teufel persönlich, gegen den Arnold Schwarzenegger in "End of Days" antritt. Für Julia Ormond in "Fräulein Smillas Gespür für Schnee" war er ebenso väterlicher Freund und Ratgeber wie für Winona Ryder in "Betty und ihre Schwestern". In "Polnische Hochzeit" trat er als melancholischer polnischer Bäcker und Vater von Claire Danes vor die Kamera, für Wim Wenders spielte Byrne den rätselhaften Computerspezialisten in "Am Ende der Gewalt".
Als Priester und Wissenschaftler versuchte Byrne in "Stigmata", der von Dämonen besessenen Patricia Arquette zur Seite zu stehen, als Führer eines Teams von Schiffsbergungsspezialisten auf dem "Ghost Ship" bekam er es mit Untoten zu tun und als Chef eines Trupps korrupter Polizisten belagerte er in "Assault on Precinct 13" (Remake des John-Carpenter-Klassikers "Assault") ein Polizeirevier.
Im australischen Psycho-Drama "Jindabyne - Irgendwo in Australien" (2006) findet er die Leiche einer jungen Aboriginesfrau und beschließt zusammen mit seinen drei Freunden, den Fund der Polizei nicht zu melden - ein katastrophaler Fehler, wie sich später herausstellt. Nach einem Buch von Matt Cohen wurde 2007 in "Emotional Arithmetic" die Geschichte dreier Holocaust-Überlebender erzählt. Byrne als Christopher, der als Kind im KZ war, leidet noch nach Jahren an Schuldgefühlen und beschließt, seine ehemaligen Lagergenossen aufzusuchen. 2009 durfte Byrne sich über einen Golden Globe für die Rolle des Psychotherapeuten Dr. Paul Weston in der US-Serie "In Treatment" freuen.
Gabriel Byrne spielte in Irland und in London Theater, produzierte unter anderem den Film "Im Namen des Vaters" und veröffentlichte 1996 das Buch "Pictures in my Head", das in Irland ein Bestseller wurde. Der Schauspieler war zwischen 1988 und 1999 mit Ellen Barkin verheiratet. Zusammen haben sie Sohn Jack und Tochter Romey Marion. Um seinen Kindern näher zu sein, hat er seinen Wohnsitz nach New York City verlegt.