Amerikanischer Charakterdarsteller mit stets windgeschüttelt zerzaustem Kraushaar, der "Gene Hackman seiner Generation", knarzig bis komisch und als liebenswerter Durchschnittsmensch in Filmen immer für Überraschungen gut. Kann vom bemitleidenswerten Loser urplötzlich zum schrecklichen Alptraum werden. Reilly führt das auf seine Erfahrungen als Theaterschauspieler zurück: "Als ich zum Film kam, war ich fertig...Als Jugendlicher war ich wie (Woody Allens) Zelig, konnte mich in der Nachbarschaft mit allen Cliquen und Clans anfreunden." Reilly war 2003 in drei für den Oscar nominierten Filmen ("The Hours", "Gangs of New York" und "Chicago") zu sehen und selbst als gehörnter Ehemann von Roxie Hart (Renée Zellweger) im Musical "Chicago" als Bester Nebendarsteller nominiert. Um an die Rolle zu kommen, schickte Reilly, der ausgezeichnet singen kann, ein Demoband an Regisseur Rob Marshall. In Robert Altmans "A Prairie Home Companion" (2006) trägt er mit Woody Harrelson als Cowboy-Duo 12 Minuten lang eine Reihe irre komischer schmutziger Witze vor.
John C. Reilly ist 2006 Partner, Beifahrer und bester Freund von Will Ferrells NASCAR-Fahrer im Überraschungserfolg "Talladega Nights - Ricky Bobby - König der Rennfahrer". Er gehört zu den Stammschauspielern von Regisseur Paul Thomas Anderson: in "Boogie Nights" als Pornodarsteller und in "Magnolia" als Polizist, der sich bei einer Routine-Untersuchung in die kokainabhängige Melora Walters verliebt. Für "Boogie nights" verfasste er mit Anderson einen Rocksong, den er mit Hauptdarsteller Mark Wahlberg vorträgt.
John Christopher Reilly wurde 1965 in Chicago als fünfter von sechs Brüdern, Kinder eines irischen Vaters und einer litauischen Mutter, geboren und durch seine Kindheit im Southwest-Viertel geprägt. Er blieb seiner Heimatstadt in Schule und Drama-Schule treu, wurde Theaterschauspieler, trat mit dem Steppenwolf Theatre auf und gastierte in Los Angeles. 1989 wurde er von Brian De Palma, der bereits in Thailand drehte, für den Vietnam-Kriegsfilm "Die Verdammten des Krieges" als kampfwütiger Rekrut angeheuert. "Um nicht als Tallulah in den Credits zu enden, gab ich meinen zweiten Vornamen Christopher auf." Seitdem war Reilly Soldat in Terrence Malicks Zweiter Weltkrieg-Film "Der schnmale Grat", heroinabhängier Schlagzeuger in "Georgia", Schurke und Kevin Bacons Partner in Curtis Hansons "Am wilden Fluss", Johnny Depps bester Freund in Lasse Hallströms "Gilbert Grape", Polizeibeamter in der Stephen-King-Verfilmung "Dolores" und Hochseefischer an der Seite von George Clooney und Mark Wahlberg in Wolfgang Petersens "Der Sturm". Er verlässt die Ehefrau (Julianne Moore) in "The Hours" und ist in zwei Filmen von Martin Scorsese dabei: Polizeichef in "Gangs of New York" und in "The Aviator" Noah Dietrich, 1925-1957 Generalbevollmächtigter des Imperiums von Howard Hughes.
John C. Reilly ist seit 1992 mit der Produzentin Alison Dickey verheiratet. Das Paar hat zwei Kinder.