Mel Gibson, der als Witzbold bei Dreharbeiten berühmt-berüchtigt ist, brachte ihr vor der kompletten Crew von "Was Frauen wollen" ein Geburtstagsständchen. Sie hat es verdient, denn ihr Temperament schlägt Funken, die Augen blitzen, die gute Laune perlt von ihren Lippen. Wenn Marisa Tomei loslegt, stiehlt die Oscarpreisträgerin von 1993 (beste weibliche Nebenrolle für "Mein Cousin Winnie") jedem die Show. Auf diese Weise wurde die Brünette mit der fast immer wild strubbeligen und ausgefransten Frisur zu einer begehrten Nebenrollendarstellerin, die als Talk-Show-Talent-Hunter ihrer Freundin Ashley Judd Lebenshilfe gibt ("Männerzirkus") und als junge Ärztin Polly in dem Thriller "The Watcher" Keanu Reeves mit Psychoanalyse helfen will. Als schwangere Reporterin ergänzte sie in "Schlagzeilen" das Team um Glenn Close und Michael Keaton, als Tochter von Sylvester Stallone in der Boulevardkomödie "Oscar" stand sie Ornella Muti als Widerspenstige vom Dienst bei und in der Bukowski-Adaption "Factotum" gibt sie eine Frau, die sich von einem Millionär aushalten lässt und dem versoffenen Protagonisten kurze Zeit Unterschlupf gewährt.
In ihren wenigen Hauptrollen ist Tomei nicht weniger überzeugend: Als flippige kubanische Emigrantin Dottie bringt dieses sexy Geschöpf in Mira Nairs "The Perez Family" zu den Salsa-Klängen von Celia Cruz Alfred Molina aus der Fassung und ins Bett. Die Szene, in der Trini Alvarado ihre Füße küsst, gehört zu einem der Höhepunkte der flotten Sommerkomödie. In der Romanze "Only You" (1995) war sie die junge Lehrerin Faith, die vor der Hochzeit nach Italien flieht, um auf den Spuren von Audrey Hepburn ihren Traumprinzen (Robert Downey, Jr.) zu finden.
In Brooklyn geboren, arbeitete Tomei seit ihrem Theaterdebüt 1986 als mehrfach ausgezeichnete Schauspielerin auf verschiedenen Bühnen und hatte in ihrem Filmdebüt "Flamingo Kid" 1984 nur eine Zeile zu sprechen. Sie überzeugte Jahre später in ihrem dritten Film "Chaplin" (Regie: Richard Attenborough) als Stummfilmstar Mabel Normand an der Seite von Robert Downey, Jr. (Chaplin) mit Slapstick-Talent, auch wenn sie es als "ein Cameo" abtat. Dadurch erhielt sie ihre erste große Rolle in "Mein Cousin Winnie", mit der sie als schöne und resolute Gangsterfreundin Mona Lisa ihren Oscar gewann. Ihre große schauspielereische Bandbreite konnte sie an der Seite von Gena Rowlands in dem Drama "Ein Licht in meinem Herzen" zeigen, in dem sie als misshandelte Ehefrau zeitweise ihren kleinen Sohn zur älteren Nachbarin (Rowlands) gibt und sich als Stehauffrau im Arbeits- und Geschlechterkrieg durchschlägt. Dadurch bot sich Tomei auch als allein erziehende Mutter an, eine Rolle, die sie sowohl in "In the Bedroom" (Oscar-Nominierung als beste Nebendarstellerin) als auch in "Alfie" (Remake des Klassikers "Der Verführer lässt schön grüßen" mit Jude Law in der Titelrolle) übernahm.
In Michael Winterbottoms "Welcome to Sarajevo" gehörte Tomei zu den Kriegsberichterstattern in der zerstörten Stadt, in "Was Frauen wollen" spielte sie die schrecklich schüchterne Lola, die von Super-Chauvi Mel Gibson gerettet wird, in "Hauptsache Beverly Hills" brachte sie als Cousine von Natasha Lyonne einen Truck zum Halten, indem sie mitten auf der nächtlichen Straße kurz ihre Krankenschwesternuniform öffnet - sie hat nichts drunter. Gemeinsam mit Heather Graham hatte sie maßgeblichen Anteil am Aufstieg eines indischen Tanzlehrers zum Sex Guru ("Der Super-Guru"). In "Die Wutprobe" spielte sie Freundin von Adam Sandler, der von einem exzentrischen Psychiater (Jack Nicholson) drangsaliert wird und zudem Gefahr läuft, auch Tomei an ihn zu verlieren.