In seinen besten Filmen war er ein begnadeter Satiriker, der den American Way of Life bissig kommentiert und die US-Gesellschaft vom Präsidenten bis zum College-Boy durchleuchtet. Dazwischen fanden sich angepasste Routine-Arbeiten und auch jahrelange Perioden ohne Filmarbeit, wenn er die Theaterinszenierung vorzog. In seinen ersten Jahren folgte ein Erfolg dem anderen: die Edward-Albee-Verfilmung "Wer hat Angst vor Virginia Woolf?", in dem sich Elizabeth Taylor und Richard Burton als College-Ehepaar zerfleischen oder die kalifornische Familien- und Sex-Satire "Die Reifeprüfung", die Nichols den Regie-"Oscar" und Dustin Hoffman den schauspielerischen Durchbruch brachte. Ebenso erfolgreich waren die Weltkrieg-II-Groteske "Catch 22", ein Meisterwerk des Antikriegsfilms anhand der absurden Situation einer Fliegerstaffel im Mittelmeer, nach dem Bestseller von Joseph Heller und mit einer Star-Besetzung, und die Studie amerikanischer Männer in "Carnal Knowledge - Die Kunst zu lieben". Nach den Misserfolgen von "Der Tag des Delphins" und "Mitgiftjäger" inszenierte Nichols acht Jahre nur am Broadway (sieben "Tony Awards"), bis er sich mit dem Thriller "Silkwood", der auf einem wahren Fall beruht, 1983 in die Debatte um die Folgen der Atomenergie einmischte. Seine Hauptdarstellerin Meryl Streep trat für Nichols in dem Ehedrama "Sodbrennen" und der nach dem Roman von Carrie Fisher gedrehten Hollywood-Satire "Grüße aus Hollywood" wieder vor seine Kamera. In "Die Waffen der Frauen" (mit Melanie Griffith und Sigourney Weaver) schlüpft eine Sekretärin erfolgreich in die Rolle ihrer Chefin.
Alle Filme Nichols' waren exzellent besetzt, ob es Harrison Ford in "In Sachen Henry" war, der eine einmalige Chance erhält, sein Leben zu ändern, oder Jack Nicholson als Chefredakteur, der sich in "Wolf - Das Tier im Manne" langsam in einen Werwolf verwandelt, oder Robin Williams und Nathan Lane in der Transvestiten-Farce "The Birdcage", einem Remake des französischen Erfolgs "Ein Käfig voller Narren". Mit den Machtstrategien der US-Politiker setzte sich Nichols in "Mit aller Macht" auseinander, in dem ein Gouverneur (John Travolta), der an US-Präsident Bill Clinton modelliert ist, in den Vorwahlen beinahe über seine Sexskandale stolpert.
Zusammen mit seinen Drehbuchautoren Ed Solomon und Peter Toland drehte er "Good Vibrations" - eine eher dünne Screwball-Comedy um einen Alien, der auf die Erde kommt, um Nachkommen zu schaffen. Umso beeindruckender und wirkungsvoller sein nächster Film "WIT" (2000), der von den letzten Monaten einer krebskranken Frau (Emma Thompsen) erzählt und einige wichtige Preise (u.a. Christopher Award und Spezialpreis auf der Berlinale 2001) erhielt. 2004 widmete sich Nichols gleich zwei Theaterverfilmungen. "Hautnah", ein Stück über vier Personen (Julia Roberts, Jude Law, Natalie Portman, Clive Owen) in wechselnden Konstellationen, und "Engel in Amerika". Die TV-Adaption des Dramas von Tony Kushner, der auch zum Film das Drehbuch schrieb, kreist um die Krankheit Aids und die damit verbundenen inneren und äußeren Veränderungen. Dafür wurde er mit dem Emmy und dem DGA Award ausgezeichnet. 2007 folgte "Der Krieg des Charlie Wilson", der starke biografische Züge zum gleichnamigen texanischen Kongressabgeordneten (von einem fantastischen Tom Hanks gespielt) aufweist, dem erheblicher Einfluss bei der Beendigung der sowjetischen Invasion in Afghanistan nachgesagt wird.
Nichols, geboren 1931 in Berlin und seit 1934 in den USA, gründete 1957 eine Komikertruppe und arbeitete jahrelang im Team mit seiner Partnerin Elaine May, die später Drehbuchautorin und Regisseurin wurde, bis er nach Erfolgen am Broadway zum Film fand. Diane Sawyer ist Mike Nichols vierte Frau. Mit ihr ist er seit 1988 verheiratet.