Mit verkorkst verrunzelten Charakteren wie Hausmeistern, Alkoholikern, dicklichen Intellektuellen, Vertretern, Weinkennern, Trainern, Technikern, Polizisten, Comic-Autoren, Filmproduzenten und verdrießlichen bis melancholischen Männern besetzt Paul Giamatti ein Terrain eigener Klasse. Schillernde sympathische Loser sind seine Stärke, das Augenspiel im rundlichen Gesicht kann grandios blitzschnell von freundlich verbindlich zu heimtückisch griesgrämig wechseln. Giamatti hat mit "American Splendor", "Sideways" und "Das Mädchen aus dem Wasser" Hauptrollen auf dem Konto und bezeichnet sich selbstironisch als idealen Nebendarsteller ("I'm a Zeta Man").
Ins Bewusstsein rückte Giamatti als Geschäftsmann auf Reisen, der auf einem Karaoke-Wettbewerb seine Bestimmung entdeckt ("Duets - Traumpaare"), zum Idol des Independent-Kinos wurde er als chaotischer Comic-Autor Harvey Pekar in "American Splendor", und endgültig ein Name wurde er als Weinkenner und verhinderter Schriftsteller, der mit Virginia Madsen in "Sideways" eine zaghafte Romanze beginnt. Als Trainer des Boxers (Russell Crowe) in Ron Howards "Das Comeback" ließ er sich von Muhammed Alis Trainer Angelo Dundee beraten, und sein mit einem privaten Trauma geschundener heruntergekommener Hausmeister in "Das Mädchen aus dem Wasser" fischt er eine veritable Jungfrau aus dem Pool seiner Anlage.
Paul Edward Valentine Giamatti wurde 1967 als jüngstes von drei Kindern des Literaturprofessors A. Bartlett Giamatti, jüngster Präsident der Yale University, geboren. Er besuchte ein Eliteinternat in Connecticut, studierte Anglistik in Yale und Drama in der Yale School of Drama und schloss in beiden Fächern ab. Giamatti machte sich auf Bühnen von Seattle, San Diego, Williamstown in Massachusetts und auf dem Broadway einen Namen und ergatterte seit 1990 sieben Jahre kleine, oft nicht genannte Nebenrollen in Filmen (u.a. in Woody Allens "Geliebte Aphrodite" und als Professor in "Harry außer sich"). 1997 war er der missgelaunte Programmchef in Howard Sterns "Private Parts", später avancierte er als Kontrollraumchef in Peter Weirs "Die Truman Show", Orang-Utan in Tim Burtons "Planet der Affen" und Sergeant Hill in Steven Spielbergs "Der Soldat Jemes Ryan" zu größeren Rollen.
Paul Giamatti lieh seine Stimme den Animationsfilmen "Robots", "Asterix und die Wikinger" und "Lucas der Ameisenschreck". In den Nike-Werbespots ist er der Stimmcoach von Tiger Woods. Er selbst ist Fan der Boston Red Socks.
Für "Sideways" war Giamatti für Golden Globe und Oscar nominiert und gewann den Independent Spirit Film Award, die Preise der Kritikervereinigungen von Boston, Chicago, Dallas, Florida und Toronto. Für "Das Comeback" wurde er mit dem Preis der Amerikanischen Schauspielergilde als Bester Nebendarsteller sowie den Preisen der Filmkritikervereinigungen von Florida und Boston ausgezeichnet.
Giamatti ist seit 1997 mit Elizabeth Cohen verheiratet. Sohn Samuel wurde 2001 geboren.