Als vielseitiger Genre-Regisseur profilierte sich Rob Reiner in den 80er-Jahren mit einer Reihe erfolgreicher Filme, so der romantischen Komödie "Harry und Sally", in der Meg Ryan die berühmte Orgasmus-Szene im Diner spielte, dem Horror-Thriller "Misery", in dem James Caan als Erfolgsautor von seinem weiblichen Fan Kathy Bates das Knie mit einem Hammer zertrümmert wird, und dem Militärdrama "Eine Frage der Ehre", in dem Tom Cruise als Anwalt die Macht-Strukturen um den Befehlshaber eines Armeepostens (Jack Nicholson) durchleuchtet.
Reiner ist der Sohn des Komikers und Regisseurs Carl Reiner ("Tote tragen keine Karos") und der Schauspielerin Estelle Reiner. Er wurde 1945 in New York geboren und pendelte zwischen Manhattan und Beverly Hills, wo er an der UCLA in Kalifornien Film studierte. Reiner wurde als Schwiegersohn von Archie Bunker in der Endlos-Serie "All in the Family" (Vorbild für das deutsche "Ein Herz und eine Seele" mit Heinz Schubert) bekannt und debütierte 1984 im Film als Regisseur mit der Heavy-Metal-Rock-Komödie "This is Spinal Tap". Seinen Durchbruch hatte er mit der Verfilmung einer Stephen-King-Erzählung in "Stand by Me - Das Geheimnis eines Sommers", einer Initiationsgeschichte um vier Jugendliche, zu denen der Schauspieler River Phoenix gehörte. Sein Mantel-und-Degen-Film "Die Braut des Prinzen" (mit Peter Falk als Erzähler-Opa) bestätigte Reiners Talent für gefühlsstarke Geschichten.
Mit Michael Douglas als verwitwetem und allein erziehendem US-Präsidenten, der sich in eine Umweltschutz-Lobbyistin verliebt, zeichnete Reiner in "Hallo, Mr. President!" ein liberales Bild der Clinton-Ära. Mit dem Polit-Thriller "Das Attentat" (mit Whoopi Goldberg und James Woods) griff er eine wahre Geschichte aus dem Mississippi der Bürgerrechtsbewegung der 60er auf. In "An Deiner Seite" mit Bruce Willis und Michelle Pfeiffer schilderte er die sentimental-humorvolle Geschichte einer 15-jährigen Ehe, die vor dem Aus zu stehen scheint. Danach wendete Reiner sich wieder der romantischen Komödie zu: Nachdem Kate Hudson als naseweise Stenografin in "Alex & Emma" (in Deutschland Videopremiere) einen Schriftsteller in Nöten (Luke Wilson) kennen- und lieben lernen durfte, wurde Jennifer Aniston in "Wo die Liebe hinfällt" durch die Erkenntnis, dass ihre Familie das Vorbild für "Die Reifeprüfung" war, in eine existenzielle Krise gestürzt.
Reiner ist seit 1987 Produzent fast aller seiner Filme und gehörte zu den Gründervätern von Castle Rock Entertainment. Als Darsteller trat er häufig in Nebenrollen als Arzt auf. In Woody Allens "Bullets over Broadway" spielte er den nie aufgeführten Bühnenautor, der John Cusacks Freundin verführt. Reiner war mit der Regisseurin Penny Marshall verheiratet. Sein Sohn Lucas ist ebenfalls Filmregisseur ("The Spirit of '76").