Als sein Horrorfilm "Der Exorzist" 1973 in den Kinos startete, wurden Eimer für etwaige körperliche Reaktionen des geschockten Publikums bereitgestellt. Mit Hilfe damals spektakulärer Spezialeffekte vor allem auf der Tonebene gelang es dem 1939 in Chicago geborenen Regisseur William Friedkin, in den Szenen, in denen der Teufel von zwei Priestern aus dem Körper eines jungen Mädchen (Linda Blair) ausgetrieben wird, Terror zu erzeugen, der großen Einfluss auf das Genre hatte. Berühmt geworden ist Friedkin jedoch mit der virtuosen Verfolgungsjagd des in realistischem Stil gefilmten Drogen- und-Cop-Thrillers "The French Connection - Brennpunkt Brooklyn" bereits 1971: Gene Hackman rast mit einem PKW im Stoßverkehr einer Hochbahn hinterher. Friedkin hat diese Sequenz in seinem Gesamtwerk mehrfach mit Erfolg variiert, so im Gegenverkehr in dem Polizeifilm "Leben und Sterben in L.A." (1985), in dem Willem Dafoe einen Fälscher spielte und die um Homoerotik kreisenden Motive anderer Filme Friedkins ("Die Harten und die Zarten", ein Kultfilm der Schwulenszene, "Cruising", mit Al Pacino als Cop undercover in der Szene) aufgreift.
Friedkin hatte nach Dokumentationen und Musical-Übertragungen für einen TV-Sender mit dem Rock-Musical "Good Times" (mit Sonny und Cher) begonnen. Sein Vorliebe für französische Filme führte in der Theater-Burleske "Die Nacht, als Minsky aufflog" u.a. zu einer Szene, in der ein Amish-Mädchen (Britt Ekland) unfreiwillig den Striptease erfindet (wie vorher B.B. und Jeanne Moreau in Louis Malles "Viva Maria", der in den USA sehr populär war). Friedkin sicherte sich in Paris bei einem Treffen mit Henri-Georges Clouzot die Rechte an dessen Abenteuerfilm "Lohn der Angst" (1953) und drehte 1977 mit "Atemlos vor Angst" ein Remake, bei dem einige Schwerpunkte verlagert waren, was aber nichts am Misserfolg änderte, weil Kritik und Publikum lediglich den Remake-Charakter betrachteten. In den 80er- und 90er-Jahren war Friedkins Karriere etlichen Schwankungen unterworfen, er inszenierte für das Kabelfernsehen ("Anklage: Massenmord", "Die zwölf Geschworenen") und landete 1995 mit dem Thriller "Jade" (mit Linda Fiorentino und David Caruso) einen spektakulären Misserfolg.
2000 erhielt er den "Lifetime Achievement Award" auf dem Palm Beach International Film Festival. Sein Kriegsfilm "Rules - Sekunden der Entscheidung" mit Tommy Lee Jones als Militäranwalt, der seinen Freund und US Marine Terry Childers vor Gericht wegen eines Schussbefehls verteidigt, wurde von der Presse von "unzeitgemäß" bis "aufwühlend" bewertet. 2003 folgte der Actionfilm "Die Stunde des Jägers". Wieder ist Tommy Lee Jones Hauptakteur. Als L.T Bonham ist er der Ausbilder von Aaron Hallam (Benicio Del Toro), der einer US-Spezialeinheit angehört, dann aber zum bestialischen Massenmörder mutiert. Die anschließende Jagd auf ihn endet im finalem Kampf mit Bonham als Sieger. 2006 gewann Friedkin bei den Filmfestspielen in Cannes den FIPRESCI Preis für den Horrorfilm "Bug". Im Zentrum steht die Kellnerin Agnes (Ashley Judd), die in einem maroden Motel in ständiger Angst vor ihrem gewalttätigen Mann lebt. Als ein Mann (Michael Shannon) auftaucht, der behauptet die Regierung würde Insekten für Militärzwecke züchten, gerät sie in paranoide Zustände.
William Friedkin war mit den Schauspielerinnen Jeanne Moreau und Lesley-Anne Down verheiratet. Seit 1991 ist er mit der Produzentin Sherry Lansing liiert.