Gelangweilt vom Leben in der Provinz, nimmt Marie Malek dank Vermittlung ihrer besten Freundin Ilka eine Stelle im Schreibbüro des Hamburger Hansson-Hotels an. Ihre Freundschaft wird schon kurze Zeit später auf die Probe gestellt, als sich beide in Ronaldo, den stellvertretenden Direktor verlieben. Nach einigen Verwicklungen entscheidet er sich für Marie, doch auch Ilka findet bald ihr privates Glück. Im Laufe der Zeit verlassen viele Kollegen das Hotel, und auch Ilka sucht neue berufliche Herausforderungen.

Mariele Millowitsch, Tochter der Kölner Theaterlegende Willy Millowitsch, hatte zuerst für eine ernsthafte Schauspielkarriere nichts übrig. Nach ihrer Promotion zur Tierärztin änderte sie aber ihre Meinung, und mit "Girl Friends" wurde sie einem breiten Publikum bekannt. Ihren Serienehemann Ronaldo spielte Walter Sittler, mit dem Mariele Millowitsch noch erfolgreicher in der RTL-Sitcom "Nikola" vor der Kamera stand.