Dr. Dr. Adam Kempfert, bisher an einer katholischen Akademie tätig, soll seine erste Stelle als Pfarrer antreten. Und das ausgerechnet in der kleinen Gemeinde St. Augustin in Ebersfeld, die selbst sein Vorgänger als trostlos und gottverlassen schildert. Doch der bisher im Umgang mit "gottlosen" Schäfchen völlig unerfahrene Kempfert ist entschlossen, sich den Anforderungen zu stellen. Unterstützt wird er dabei von seiner Schwester Else. Nach und nach erkämpft er sich Anerkennung.

"Mit Leib und Seele" lebt von ihrem Hauptdarsteller, dem 1999 verstorbenen Günter Strack, der mit dieser Serie seinen Ruf als absoluter Publikumsliebling zementierte. Unterstützt wurde er dabei von der unvergesslichen Liselotte Pulver als seine Schwester Else. Neben den beiden Hauptdarstellern trugen auch Publikumslieblinge wie Barbara Auer, Hannelore Elsner, Nikolaus Paryla, Helmut Zierl und Siemen Rühaak zum Erfolg der Serie bei.