Der FBI-Agent Don Eppes ermittelt im Großraum Los Angeles gegen Serientäter und Psychopathen. Zu Unterstützung holt er sich seinen mathematisch hoch begabten Bruder Charlie ins Team, der dank seiner ausgeprägten analytischen Fähigkeiten manchen Zusammenhang aufdecken kann, der sonst möglicherweise unentdeckt geblieben wäre. Während Don eher die herkömmliche Vorgehensweise verkörpert, verblüfft Charlie seine Kollegen immer wieder durch komplizierte Querverweise, die die Agenten der Klärung ihrer Fälle in nicht unerheblicher Weise weiterbringen.

Mit einem eher ungewöhnlichen Konzept hat sich "Numb3rs" in den USA als eine der aktuell erfolgreichsten Krimiserien etabliert. Entscheidend hierbei ist auch, dass die gezeigten mathematischen Berechnungen vor der Fachwelt bestehen können. Der Leiter des Mathematikabteilung des California Institute of Technology fungiert als wissenschaftlicher Berater.