Ort der Handlung ist das Wohnzimmer einer Wohnung in der fiktiven Schillerstraße in Köln, in der die Mieterin Cordula Stratmann lebt. Sie erhält regelmäßig Besuch von Freunden und Verwandten. Die Mitwirkenden kennen nur das Thema der Folge, doch die Handlung ist komplett improvisiert. Über einen Empfänger im Ohr bekommen die Darsteller Anweisungen von einem Spielleiter, die sie dann in die Handlung einbauen müssen. Zur Kernbesetzung gehören neben Cordula Stratmann, Annette Frier, Martin "Maddin" Schneider, Michael Kessler und Ralf Schmitz. Aber es tauchen immer wieder auch prominente Gäste wie Jürgen von der Lippe oder Bernhard Hoecker auf.

"Schillerstraße" startete mit 30-minütigen Folgen am späteren Abend auf Sat.1, kam aber sofort so gut an, dass mit der zweiten Staffel die Sendezeit auf eine Stunde verlängert und der Sendplatz auf 20.15 Uhr vorgezogen wurde. Ab der 46. Folge übernahm Produzentin Maike Tatzig die Spielleiter-Rolle von Georg Uecker. Die Comedy wurde mehrfach ausgezeichnet, unter anderem 2005 mit der Rose d'Or, dem Deutschen Comedy Preis 2005 sowie dem Deutschen Fernsehpreis, ebenfalls 2005. "Schillerstraße" verabschiedete sich 2007 in eine längere Pause. Cordula Stratmann kündigte ihren Ausstieg an. Stattdessen soll Schauspieler Jürgen Vogel im Winter 2008/2009 in die "Schillerstraße" einziehen.