Vor 22 Jahren kam die Mutter des vierjährigen Dean und dessen gerade geborenen Bruders Sam auf mysteriöse Weise ums Leben: An die Decke über Sams Kinderbett genagelt, ging sie in Flammen auf. Die übernatürlich begabte Missouri Moseley behauptete damals, dass eine Art Dämon für den grausamen Tod verantwortlich sei. John Winchester, der Vater der beiden Kinder, setzte von nun an alles daran, den "Dämon" zu finden und bereitete auch seine beiden Söhne auf ein Leben als Dämonenjäger vor. Sam rebellierte Jahre später gegen die Pläne seines Vaters, überwarf sich mit ihm und zog ein "normales" Leben an einer Universität mit seiner Freundin Jessica vor. Zwei Jahre nach dem Bruch mit seiner Familie steht Dean unerwartet vor Sams Tür und bittet ihn, ihm bei der Suche nach dem Vater zu helfen, der auf seiner rastlosen Jagd nach dem "Dämon" verschwunden ist. Als Sam nach erfolgloser Suche nach Hause zurückkehrt, kommt Jessica auf die gleiche Weise wie seine Mutter ums Leben. Sam schließt sich nun doch seinem Bruder an, und gemeinsam machen sie sich auf den Weg, ihren Vater zu finden. Dabei treffen sie auf eine Vielzahl unheimlicher Phänomene.

US-Mysteryserie, deren Konzept viele Anleihen bei "Akte X" nicht verhehlen kann, auch wenn Serienschöpfer Eric Kripke gerade die Mutter aller Serien über das Paranormale ausdrücklich nicht zu seinen Vorbildern zählt. Da eine Vielzahl der so genannten "Monster der Woche"-Episoden auf tatsächlich existierenden Sagen und Legenden beruhen, sollte ursprünglich ein Reporter über die unheimlichen Phänoneme schreiben. Dieses Konzept wurde aber zu Gunsten der Geschichte eines Bruderpaares aufgegeben.