Der skrupellose Geschäftsmann Vermeulen versucht, den Frieden zwischen Indianern und Weißen zu stören, um an das Land der Apachen zu kommen. Mittel zum Zweck ist der Häuptling der Jicarilla, der unter Alkoholeinfluss Verträge mit den Weißen einseitig aufkündigt. Als Winnetou und Old Shatterhand vermitteln wollen, lässt Rollins, Vermeulens Mann fürs Grobe, seine Schergen Jagd auf Winnetou machen. Es gelingt ihm, Winnetou die Ermordung des Sohnes des Jicarilla-Häuptlings anzulasten, wodurch Winnetou und Old Shatterhand am Marterpfahl landen.

Abschluss der "Winnetou"-Trilogie, die in den sechziger Jahren im Rahmen der Welle an Karl-May-Adaptionen entstand. Vor dem Hintergrund der üblichen verbrecherischen Unruhestiftungsversuche wird die Handlung über weite Strecken von der Jagd auf Winnetou bestimmt, der sich am Ende für seinen Blutsbruder Old Shatterhand aufopfert. Protesten im Vorfeld gegen den Tod Winnetous wurde mit dem Hinweis auf weitere geplante "Winnetou"-Filme mit Pierre Brice entgegengetreten. In der Tat hatten schon Wochen vor der Erstaufführung von "Winnetou III" die Dreharbeiten für "Old Surehand 1. Teil" begonnen.